SV/CNV методология
Документация на това как Helena оценява структурни варианти и варианти в броя на копията (SV/CNV) по съвместния технически стандарт Riggs 2020 на ACMG и ClinGen. Описани са точковите метрики за загуба (Таблица 1) и за умножение (Таблица 2), доказателствата за дозова чувствителност и петстепенната класификация. Документацията е предназначена за клинични генетици, ръководители на лаборатории и одитори по акредитация.
Къде се вписва SV проходът
SV/CNV проходът е третата класификационна рамка върху таблицата с варианти, наред с нуклеарния ACMG/AMP 2015 и митохондриалния MMDWG 2020. Той оценява само редове от тип SV: загубите (DEL или брой копия под 2) се точкуват по Таблица 1, а умноженията (DUP или брой копия над 2) по Таблица 2; двата набора редове са взаимно изключващи се, така че нито един ред не се точкува два пъти.
Маршрутизиране на SV редове
Редовете от тип SV се отделят от нуклеарните и митохондриалните. Загубите и умноженията се разделят по взаимно изключващи се условия (загубата има предимство при противоречив ред), така че всеки SV ред преминава точно през една от двете точкови метрики.
Точкуване по секции на Riggs
За всеки ред се сумират точките по секции на Riggs (геномно съдържание, дозова чувствителност, брой гени, популационна честота, унаследяване) в общ резултат. Точковете стойности и праговете се четат от единен източник на конфигурационни константи; в кода няма вградени клинични числа.
Сглобяване на петстепенно заключение
Общият резултат се преобразува през единната петстепенна стълба в етикет (P/LP/VUS/LB/B) и в одитна разбивка по секции. Рамковият етикет се записва като cnv_riggs_2020. Целият проход се доставя зад config.sv.enabled (по подразбиране изключен).
Метрика за загуба (Riggs 2020, Таблица 1)
Полуколичествена точкова метрика за копийни загуби. Точковите стойности по-долу са стойностите от колоната "предложени точки на случай" на Riggs, не горната граница на резултата. Активните при пускане секции се точкуват от наличните доказателствени колони; куките, които стандартът дефинира, но текущата схема не може да установи, се точкуват с 0 и са изрично отбелязани.
Геномно съдържание
1B (-0.60): загубата не припокрива нито белтък-кодиращ ген, нито екзон (нулево кодиращо съдържание). Всяко кодиращо припокриване е 1A (продължава, 0.00).
Установена хаплонедостатъчност (HI)
2A (+1.00): токен за установена HI област (резултат 3 по ClinGen) с пълно припокриване - загубата изцяло обхваща установената HI област.
Предсказана хаплонедостатъчност
2H (+0.15): предсказан HI сигнал - Collins pHaplo >= 0.86. Липсваща (неанотирана) стойност на pHaplo не задейства 2H.
Вътрегенна PVS1 декомпозиция
Едногенна вътрегенна загуба (един ген с екзонно припокриване) се оценява по стълбата ClinGen SVI PVS1. Активни от наличната геометрия: Moderate +0.30 (>= 2 екзона) и Supporting +0.15 (1 екзон). Степените VeryStrong +0.90 и Strong +0.45 са документирани куки - недостижими от текущата SV схема (липсва колона за NMD-компетентност / екзонна разделителна способност), затова никога не се избират при пускане (консервативно подценяване).
Съдържане в установено доброкачествена област
2F (-1.00 по стандарт): документирана кука, точкувана с 0 при пускане. Доставеният токен за пълно припокриване кодира обратната геометрия (SV съдържа областта, а не вариант в област), затова присъждането на -1.00 би фабрикувало силно доброкачествено понижение; точкуването с 0 е клинично безопасното подценяване. Трябва да се описва като все още неактивна, не като активно точкуване.
Брой гени
Степенувано по броя гени: 0-24 -> 0.00 (3A); 25-34 -> +0.45 (3B); 35+ -> +0.90 (3C).
Честа популационна вариация
4O (-1.00): популационна честота над 1%. Условието структурно изключва сентинела за отсъствие (-1.0) и липсващата стойност, така че нито едно от тях не се чете като "често". 4A-4N нямат доставена колона на случай и се точкуват с 0.
Унаследяване
При пускане приносът е 5F = 0.00 - никоя доставена SV колона не носи сигнал за de novo / сегрегация. 5G (+0.10) и 5H (+0.15, стойността по ератата) се пазят в конфигурацията за бъдещ семеен сигнал, но са недостижими при пускане (документирани, не активни).
Метрика за умножение (Riggs 2020, Таблица 2)
Чисто огледало на метриката за загуба върху редовете с умножение и константите за умножение, със собствените за Таблица 2 разлики. Където Таблица 2 присъжда 0 точки по дефиниция (за разлика от Таблица 1), това е отбелязано като "0 по таблица", за да е видимо, че не е пропуск.
Геномно съдържание
1B (-0.60): умножението не припокрива нито ген, нито екзон - същото условие за нулево кодиращо съдържание като при загубата.
Установена триплочувствителност (TS)
2A (+1.00): токен за установена TS област (резултат 3 по ClinGen по оста TS) с пълно припокриване.
Предсказана триплочувствителност
Collins pTriplo >= 0.94 носи предсказан TS сигнал, но Таблица 2 няма ред за +точки при предсказана TS (за разлика от загубата 2H). Затова приносът при пускане е 0.00; прагът се чете и нулата се показва в разбивката, за да е видима. Трябва да се описва като 0 по таблица, не като +точки.
HI ген, съдържан в умножението
2H по Таблица 2 е 0.00 (продължава) - изрично НЕ е загубата 2H +0.15. Стойността +0.15 от загубата никога не бива да се пренася върху този ред.
По-малко от установено доброкачествено умножение
2D (-1.00 по стандарт): документирана кука, точкувана с 0. Доставеният токен не носи сигнал за съдържане в доброкачествена област, затова приносът при пускане е 0. Трябва да се описва като все още неактивна.
Точка на прекъсване в HI ген + специфичен фенотип
2K (+0.45 по стандарт): документирана кука, точкувана с 0. Доставеният токен не носи сигнал за точка на прекъсване в ген + фенотипна специфичност, затова приносът при пускане е 0. Трябва да се описва като все още неактивна.
Вътрегенна PVS1 декомпозиция
Същата стълба ClinGen SVI PVS1 като при загубата 2E - една SVI спецификация, приложена към вътрегенната категория на всяка таблица. Активни: Moderate +0.30 / Supporting +0.15; VeryStrong +0.90 / Strong +0.45 са документирани куки, недостижими от текущата геометрия.
Брой гени (граници за умножение)
Граници за умножение, различни от загубата: 0-34 -> 0.00 (3A); 35-49 -> +0.45 (3B); 50+ -> +0.90 (3C).
Честа популационна вариация
4O (-1.00): популационна честота над 1%; същото условие като при загубата, изключващо сентинела за отсъствие и липсващата стойност.
Унаследяване
Приносът при пускане е 5F = 0.00. 5G (+0.10) и 5H (+0.15, както е публикувано в Таблица 2 - не по ератата за загубата) се пазят в конфигурацията, но са недостижими при пускане.
Доказателства за дозова чувствителност
Точковите метрики четат предсказани и установени сигнали за дозова чувствителност от два именувани стандарта.
Collins 2022 (pHaplo / pTriplo)
pHaplo >= 0.86 е прагът за предсказана хаплонедостатъчност (задейства загубата 2H, +0.15). pTriplo >= 0.94 е прагът за предсказана триплочувствителност (при умножението е 0 по таблица).
Карта на дозовата чувствителност на ClinGen
Резултат 3 = установена HI/TS (задейства 2A +1.00 по съответната ос). Резултат 40 = доказана нечувствителност на дозата / установено доброкачествено (именуван в конфигурацията за бъдещото свързване на 2F; не е активно точкуване при пускане). Резултат 30 = автозомно-рецесивно. Резултат -1 = неоценено.
Прагове за класификация
Общият резултат се преобразува в петстепенен етикет по точните граници на единната стълба (споделена между загубата и умножението). Това са границите на SV метриката - НЕ точковите прагове на нуклеарната ACMG страница, които са различна метрика.
| Степен | Граница на резултата |
|---|---|
| Патогенен (P) | общо >= 0.99 |
| Вероятно патогенен (LP) | 0.90 <= общо <= 0.98 |
| С неясно значение (VUS) | -0.89 <= общо <= 0.89 |
| Вероятно доброкачествен (LB) | -0.98 <= общо <= -0.90 |
| Доброкачествен (B) | общо <= -0.99 |
Референтни данни
SV проходът не присъединява отделни референтни таблици по време на точкуването; той чете вече материализираните на реда SV доказателствени колони, произведени от етапа на SV анотация. Изброените активи са източниците, от които зависят тези доказателства.
Карта на дозовата чувствителност на ClinGen
Резултати за установени HI/TS области плюс сентинелите за нечувствителност на дозата / автозомно-рецесивно / неоценено.
Collins 2022 pHaplo / pTriplo
Предсказани оценки за дозова чувствителност (предсказана HI и TS).
Популационна честота gnomAD-SV v4 / gnomAD CNV v4
Основата за популационната честота на структурните варианти, използвана от секция 4O.
Материализирани SV доказателствени колони
Преброявания на припокриване на гени/екзони, токени за HI/TS области, pHaplo/pTriplo и популационна честота, произведени от етапа на SV анотация и четени директно от реда.
Ограничения и документирани куки
Рамката се доставя зад config.sv.enabled (по подразбиране изключена). Където стандартът дефинира принос, който доставената схема не може да установи, секцията се точкува с 0 и е изброена тук като документирана, но все още неактивна - никога като активно точкуване.
Рамката е имплементирана, свързана и документирана, но се доставя зад config.sv.enabled (по подразбиране изключена); в продукция е инертна до отделно клинично валидиране и операторско активиране.
Загубата 2F (съдържане в установено доброкачествена област, -1.00 по стандарт) е документирана кука, точкувана с 0: доставеният токен кодира обратната геометрия, затова присъждането на -1.00 би било фабрикувано доброкачествено понижение.
Умножението 2D (-1.00 по стандарт) и 2K (+0.45 по стандарт) са документирани куки, точкувани с 0: доставеният токен не носи сигнал за съдържане в доброкачествена област, нито за точка на прекъсване в ген с фенотипна специфичност.
Предсказаната триплочувствителност (pTriplo >= 0.94) и умножението 2H са 0 по таблица: Таблица 2 не им присъжда +точки. Стойността +0.15 на загубата 2H не се пренася върху умножението.
Степените VeryStrong (+0.90) и Strong (+0.45) на вътрегенната PVS1 декомпозиция (загуба 2E / умножение 2I) са документирани куки - недостижими от текущата SV схема, която не носи колона за NMD-компетентност или екзонна разделителна способност; активни са само Moderate и Supporting.
Степените 5G и 5H за унаследяване се пазят в конфигурацията, но са недостижими при пускане - никоя доставена SV колона не носи сигнал за de novo / сегрегация или фенотипна специфичност.
Експанзиите на повторения не се класифицират от тази рамка; те остават извън обхвата на SV/CNV прохода.
История на версиите
Етапи на изграждане и документиране на рамката SV/CNV. Записите описват изградения капацитет; те не твърдят клинично активиране - проходът се доставя зад config.sv.enabled.
Имплементирана и документирана точковата метрика за загуба по Таблица 1 (HEL-CR-2026-SV-LOSS-SCORING-RIGGS-TABLE1-001).
Имплементирана и документирана точковата метрика за умножение по Таблица 2 (HEL-CR-2026-SV-GAIN-SCORING-RIGGS-TABLE2-001).
Имплементирана вътрегенната PVS1 декомпозиция за загубата 2E и умножението 2I (HEL-CR-2026-SV-INTRAGENIC-PVS1-DECOMPOSITION-001).
Свързано петстепенното сглобяване на заключение и записването на рамковия етикет cnv_riggs_2020 като трети класификационен проход (HEL-CR-2026-SV-DISPATCH-WIRING-AND-VERDICT-ASSEMBLY-001); доставено зад config.sv.enabled до клинично валидиране.
Литература
Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A, et al. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen).
Genetics in Medicine. 2020;22(2):245-257.
PMID: 31690835Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A, et al. Erratum: Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants (item 5H default 0.15).
Genetics in Medicine. 2021;23(11):2230.
PMID: 33731880Collins RL, Glessner JT, Porcu E, Lepamets M, Brandon R, Lauricella C, et al. A cross-disorder dosage sensitivity map of the human genome.
Cell. 2022;185(16):3041-3055.
PMID: 35917817Riggs 2020 (cnv_riggs_2020) -- Riggs ER et al., Genet Med. 2020;22(2):245-257. PMID: 31690835; Collins RL et al., Cell. 2022;185(16):3041-3055. PMID: 35917817; ClinGen Dosage Sensitivity Map (clinicalgenome.org)
Внесете класификация на структурни варианти в клиничната си практика
Рамката SV/CNV на Helena разширява услугата за анализ на варианти. Уговорете разговор с нашия научен екип, за да преценим доколко е подходяща за вашата лаборатория.